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Scientific Reports 13권, 기사 번호: 9595(2023) 이 기사 인용

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측정항목 세부정보

종뇌 GABA성 중간뉴런의 적절한 발달과 기능은 피질 회로의 흥분 및 억제(E/I) 균형을 유지하는 데 중요합니다. 글루타메이트는 N-메틸-d-아스파르트산 수용체(NMDAR)를 통해 대뇌피질 개재뉴런(CIN) 발달에 기여합니다. NMDAR 활성화에는 보조작용제인 글리신이나 d-세린의 결합이 필요합니다. d-세린(많은 성숙한 전뇌 시냅스의 공동 작용제)은 l-세린의 신경 효소 세린 라세마제(SR)에 의해 라세미화됩니다. 우리는 전변연 피질(PrL)에서 CIN 및 억제 시냅스의 발달에 대한 d-세린 가용성의 효과를 조사하기 위해 구성적 SR 녹아웃(SR-/-) 마우스를 활용했습니다. 우리는 대부분의 미성숙 Lhx6 + CIN이 SR과 필수 NMDAR 하위 단위 NR1을 표현한다는 것을 발견했습니다. 배아 15일째에, SR-/- 마우스는 GABA가 축적되었고 신경절 융기에서 유사분열 증식이 증가했으며 E18 신피질에서 Gad1 +(글루탐산 탈탄산효소 67 kDa; GAD67) 세포가 더 적었습니다. Lhx6 + 세포는 파발부민(PV+) 및 소마토스타틴(Sst+) CIN으로 발전합니다. 출생 후 16일(PND) 16 SR-/- 생쥐의 PrL에서는 GAD67+ 및 PV+가 크게 감소했지만 SST + CIN 밀도는 감소하지 않았으며 이는 2/3층 피라미드 뉴런의 억제성 시냅스후 전위 감소와 관련이 있었습니다. 이러한 결과는 D-세린 가용성이 출생 전 CIN 발달 및 출생 후 피질 회로 성숙에 필수적임을 보여줍니다.

복부 내측 신경절 융기(MGE)에서 유래된 피질 개재뉴런(CIN)은 발달 중 피질 회로 성숙의 여러 측면을 형성하고 피질 흥분성 억제(E/I) 균형을 유지합니다1,2,3. E/I 균형을 유지함으로써 CIN은 효율적인 정보 처리와 더 높은 인지 기능을 촉진하는 데 중요합니다1,2,3. 신호 처리와 관련된 CIN의 ID와 수는 MGE에서 유래하는 전구 세포의 공간적 및 시간적 제어에 따라 다릅니다. MGE에서 이동하는 CIN은 성숙되어 궁극적으로 신피질의 흥분성 피라미드 뉴런과 연결을 형성합니다.

MGE가 CIN 하위 유형을 생성하는 방법을 이해하는 데 있어 많은 진전은 LIM 호메오도메인 전사 인자인 Lhx-6을 비롯한 특정 전사 인자에 의해 구동되는 고유 유전 프로그램에서 비롯되었습니다. Lhx6은 MGE 유래 CIN 및 해마 간재뉴런(HIN)의 주요 조절자이며 MGE에서 대부분의 CIN의 접선 이동과 특정 피질층에서 이러한 CIN의 분화 및 위치 지정에 필요하고 충분합니다5, 7. Lhx6 + 세포는 주로 파발부민(PV) 및 소마토스타틴(Sst) 개재뉴런 아형으로 분화됩니다5, 8. 출생 전 Lhx6의 손실로 인해 신피질과 해마에서 PV+ 및 Sst+ 개재뉴런이 대폭 감소합니다5. 이로 인해 치아이랑에서 자발적인 억제성 시냅스후 전류가 줄어들어 억제가 감소됩니다. 그러나 성인기 동안 Lhx6의 조건부 삭제는 PV + CIN의 수에 영향을 미치지 않으며 형태학적 및 생리학적 특성에도 영향을 미치지 않습니다9.

Lhx6과 같은 전사 인자 외에도 세포내 및 세포외 신호도 인터뉴런 수에 영향을 미칩니다. 이온성 N-메틸-d-아스파르트산 수용체(NMDAR)의 활성화가 CIN 발달에 기여한다는 증거가 축적되고 있습니다. 시냅스 생성 이전에 이동하는 IN에 위치한 NMDAR은 Ca2+ 유입의 중요한 공급원을 제공합니다. 미성숙하고 이동하는 MGE 유래 전구세포의 NMDAR은 청소년 및 청소년 시점에서 PV+ 및 Sst+ CIN의 성숙을 조절합니다. NMDAR은 열리려면 보조작용제, d-세린 또는 글리신의 결합이 필요하기 때문에 독특합니다. d-세린은 신경 효소 세린 라세마제(SR)14에 의해 l-세린에서 라세미화되며, 많은 성숙한 전뇌 시냅스15,16,17에서 시냅스 NMDAR 활성 및 NMDAR 의존성 가소성에 필요한 주요 공동 작용제입니다. 우리의 최근 연구는 시냅스 d-세린의 새로운 자가분비 모드를 지원하여 SR이 글루타메이트성 및 억제성 피질 뉴런18, 19에서 흥분성 시냅스의 시냅스 전 영역이 아니라 시냅스 후 영역에 국한되어 있음을 보여줍니다.